财联社7月8日讯（编辑 宣林）沉寂多时的创新药赛道迎来一股政策暖风。国家医保局本周二就《谈判药品续约规则》及《非独家药品竞价规则》公开征求意见，百济神州和贝达药业盘中最高分别涨超12%和涨近11%，海思科和通化金马当日收盘涨停。天风证券医药团队解读称，从规则来看，本次谈判药品在多个阶段的降幅都将会更小。续约规则的调整从多个方面降幅更加合温和，利好创新药行业长期健康发展。
实际上，创新药板块今年以来的市场表现整体低迷。据券商研报统计，截至6月21日，创新药板块年内累计跌幅23%，跑输医药板块和大盘。号称“创新药一哥”的百济神州6月A股股价创年内新低，年内累计最大跌幅37%，药明生物自1月年内高点跌去54%，康宁杰瑞、康诺亚、贝达药业等多股5月股价接连闪崩。
另一方面，2021年下半年后，资本市场投入生物医药研发领域的热情骤减。据中国医药创新促进会统计，2022年社会资金投入生物医药研发资金为3400亿元，同比减少54%。动脉橙数据显示，2023年1-5月，全球生物医药、器械与数字健康领域融资额同比下滑35%。
▌医保谈判新增适应症降价幅度收窄 创新药“松绑” 但靶点同质化内卷仍需出路
创新药的每个适应症都要逐个做临床试验，适应症越多意味着投入越多。然而在医保谈判中，新增适应症可能加快药品的降价幅度。据中国医药创新促进会统计，在医保准入续约和新增适应症过程中，2018—2022年上市的国产1类新药中已有14个至少降价两次，累计降幅达70%—90%。2022年6月底，国家医保局发布《国家医保目录谈判药品续约规则》，其中，续约药品和新增适应症药品需在之前合约价基础上有可能再降一定比例，降幅最高可达25%。
而此次《谈判药品续约规则（2023年版征求意见稿）》规定对于协议期内新增适应症降价的品种，协议到期续约时，降价幅度应当减去上次降价幅度。这一条大大减轻了药企的新增适应症与续约降价负担，也避免了新增适应症降价与到期续约降价重复的问题。即便药品新增了适应症，如果不选择简易续约，再次进行医保谈判，降幅也不会比简易续约更高。这对创新药无疑是利好。
不过，医疗战略咨询公司Latitude Health对财联社记者表示，“此次更新对药企相对利好，但由于降幅总体还是和医保基金实际支出挂钩，利好总体是有限的。”此外，对于创新药新增适应症却要降价的问题，在每年进行的医保谈判中，买方专家给出的理由是新增适应症之后，市场扩容了。然而目前医院进药上限仅为1500—2000种，远远不足以覆盖医保目录药品和基药目录药品。据聚焦医药大健康领域的VIP说微信公众号6月15日《中国不需要创新药了？》一文报道，中国药促会的统计显示，国家医保局开展药品价格谈判以来，国产国谈药品三级医院覆盖率仅为16.8%。创新药进院的“最后一公里”仍需打通。
除了医保对新增适应症的降价之外，创新药行业还面对另一个难题——靶点同质化竞争形成的内卷。内卷将触发更犀利的医保谈判，导致利润空间下滑。
“过去几年国内企业在短暂的情况下要做创新转型只能走一些捷径，大家都在做快速跟随，但马上造成了靶点扎堆，很多新药开发同一个靶点可能超过五十个品种，内卷特别严重。”复星医药执行总裁梅璟萍在今年4月的医药创新生态大会上表示。据新康界微信公众号4月11日《创新药内卷：PD-1仍有77个正在临床，现在轮到ADC了》一文报道，睿信咨询指出，当前我国41%受理的新药基于6%的热门靶点。
以竞争最为激烈的PD-1/PD-L1为例，根据IQVIA数据，截至2023年3月底，国内已有16个PD-(L)1产品获批上市，其中有10款PD-1单抗（8款国产，2款进口）。其中君实生物、信达生物、恒瑞医药和百济神州的PD-1单抗被视作国产第一梯队，已全部进入国家医保目录。随着内卷加剧，医保下调售价后，国产PD-1上市5年来价格已经降至原来的1/5左右。
据新康界公众号4月11日《创新药内卷：PD-1仍有77个正在临床，现在轮到ADC了》一文报道，礼来披露的数据显示，信达生物信迪利单抗2022年的销售额较2021年下滑30%；君实生物的特瑞普利单抗2021年销售额从10.03亿元骤降至4.12亿元，同比下滑近60%，2022年销售额有所回暖，但仍低于2019年。恒瑞医药艾瑞卡的销售也明显遇到了挑战，2022年甚至没有披露相关数据。只有百济神州的替雷利珠单抗保持稳定增长。
贝达药业的贝福替尼于近期上市，贝福替尼是一种新型的第三代EGFR-TKI，国内三代EGFR-TKI竞争日趋激烈，目前已有阿斯利康的奥希替尼、豪森药业的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼上市并成功纳入医保，有观点认为贝达药业的贝福替尼即使成功上市，也可能失去市场先机。资深医药行业专家王恒此前对财联社记者表示，“贝达药业5月股价的暴跌（可能）属于获批预期之下的‘利好出尽’。”
过多的同质化产品将大量浪费临床资源以及金钱，国家曾多次发文，在医保层面明确不支持同质化扎堆的创新药竞争。近日，国产企业PD-1产品上市申请首次遭国家药监局拒批。嘉和生物6月12日公告，公司PD-1产品杰诺单抗未能获得国家药监局批准。随着杰诺单抗上市失败，嘉和生物的市值已经跌破10亿港元。
▌创新药出海破“内卷” 泽布替尼势如破竹 PD-1蓄势待发
70亿的市场一定比14亿的市场大，为了追求更大的市场回报，同时摆脱国内市场竞争内卷局面，国产创新药“出海”成为了一条必经之路。2023年国内创新药企的License-out交易数量快速提升，且大型交易金额屡有突破，如科伦博泰三笔交易与默沙东达成高达118亿美元的对外合作，目前科伦博泰在港股上市申请已经通过了聆讯。
License-out的好处在于灵活、高效，企业可以依靠首付款+里程碑费用+销售来获得利润，很快补充药企资金，是当下出海采用最多的模式。与license-out借船出海不同，自主出海则是将海外市场的临床开发、申报上市、生产和销售掌握在自己手里。自主出海对企业的资金链、研发团队、销售团队等要求更高，但一旦成功，未来的想象空间更大。
百济神州的BTK抑制剂百悦泽（泽布替尼）于2019年11月在美国获加速批准用于治疗既往接受过至少一项疗法的成年套细胞淋巴瘤患者，成为首个在美国上市的中国本土创新药。截至目前，百悦泽已在美国、中国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚等多地获批上市。2022年，百悦泽的全球销售额总计5.65亿美元，其中美国市场的销售额达到3.9亿美元，同比增长237%，中国市场的销售额仅为1.5亿美元。
出海之路并非一帆风顺。随着美国新药审批标准从严，去年以来，信达生物、君实生物、和黄医药等企业的创新药在海外申请上市时接连遇挫，今年2月，诺诚健华旗下BTK抑制剂奥布替尼的海外授权遭渤健退回。据第一财经公众号4月6日《国产创新药“出海”频受挫，原因何在?》一文，百济神州副总裁沈志荣在第七届中国医药创新与投资大会上表示，随着越来越多的生物科技企业出海，“出海”面临新的挑战。“你怎么在临床上展现你的差异化，是更安全，还是更有效，或者是能够解决别人解决不了的临床需求？这都需要一些新的技能，这又对临床研发能力提出了更高要求。”
近日全球TOP10药企艾伯维提起专利诉讼，称百济神州的泽布替尼侵犯其肿瘤药伊布替尼的专利。艾伯维的伊布替尼是全球首个BTK抑制剂，2022年10月12日，泽布替尼的一项全球三期临床试验终期分析显示，无论是疗效，还是安全性，泽布替尼对比伊布替尼更为优效。由此泽布替尼凭借差异化的治疗潜力确立了全球“同类最优”的实力，成为唯一被 CSCO 和 NCCN 指南双重优先推荐的 BTKi，真正打入国际市场。原本由于先发优势，伊布替尼获批上市/申请上市的适应症最多，但是今年4月，在美国撤回了治疗r/r MCL和r/r MZL的两项适应症。至此，泽布替尼超过伊布替尼成为美国获批适应症最多的BTK抑制剂。
截止2023年，除伊布替尼外，FDA还批准了3款BTK抑制剂，分别来自阿斯利康、礼来和百济神州。群雄逐鹿下，伊布替尼2022年全球创收83.52亿美元，首次出现了销售额同比下降情况，同比下降14.6%。“为什么艾伯维不在泽布替尼获批前公示阶段就向FDA提起异议？”资深医药行业专家王恒对财联社记者表示，百济神州的泽布替尼能够通过FDA上市审查，而且在公示期没有被击倒，那么该药的专利和价值应当不会有很大问题，若是有问题，艾伯维就该在该药的审评公示期就提出来，现在竞争格局激烈起来才突然起诉，未免目的不单纯。
在PD-(L)1领域，创新药企业出海势头激烈。百济神州替雷利珠单抗一二线NSCLC、二线ESCC的上市申请已获FDA、EMA受理；君实生物特瑞普利单抗已完成FDA生产现场核查，公司在今年3月底宣布与康联达生技（Rxilient Biotech）联合设立合资公司在东南亚地区9个国家，对特瑞普利单抗进行合作开发和商业化；基石药业舒格利单抗在英国和欧盟的上市许可申请均获得受理，有望成为首个在欧洲获批上市的国产PD-(L)1单抗；复宏汉霖斯鲁利单抗（PD-1）一线治疗ES-SCLC的欧盟上市许可申请今年3月获得欧洲药品管理局（EMA）受理，并计划于2024年在美国递交上市注册申请。首个出海的PD-1是谁的问题仍然待解，不过百济神州与艾伯维的专利纠纷给出海的药企们提了个醒：出海要面对的将是跨国药企严密的专利布局。
